Resposta ao Trauma

Resposta ao Trauma, Sepse, Cirurgia, Hemorragia, Jejum, Queimaduras e Outras Lesões.
Resposta Endócrina Metabólica e Imunológica ao Agravo.

Todo agravo tem uma resposta fisiológica específica. Entretanto, dependendo da intensidade da agressão sofrida, a resposta endócrina metabólica e imunológica pode ser tanto benéfica na recuperação do indivíduo afetado, quanto maléfica, como nos casos dos traumatismos extensos.
A resposta endócrina metabólica ao trauma é a elevação de certos hormônios e a diminuição de outros, além de liberação de mediadores humorais, como citocinas (fator de necrose tumoral, interleucinas, e outros), os radicais livres de oxigênio, os opióides endógenos, o ácido araquidônico e os produtos de seu metabolismo (prostaglandinas e tromboxanes) e o complemento Ativado.
Na incisão cirúrgica, o aumento do cortisol é um efeito precoce.

Durante o estresse provocado pelo trauma, as proteínas musculares sofrem um processo de lise e geram aminoácidos para a glicogênese.
Apesar do intenso catabolismo protéico, a síntese de proteínas na fase aguda está bastante aumentada durante a resposta metabólica ao trauma.
Em traumatismos extensos, grandes quantidades de proteínas são perdidas por este mecanismo. Se nenhuma intervenção nutricional for feita, o paciente vem a óbito.

Diante do trauma, o organismo se mobiliza para produzir glicose.
No trauma, a glicose é produzida a partir de aminoácidos, glicerol e o lactato (ciclo de Cori). Ela não pode ser produzida a partir de ácidos graxos de cadeia longa, pois eles são usados diretamente como fonte de energia pelo coração, rim e músculos.
O trauma deflagra os estímulos nervosos por fibras aferentes, que alcançam o hipotálamo.

Quando o estímulo nervoso alcança o hipotálamo:
Ocorre a liberação do hormônio liberador da corticotrofina (CRF) que estimula a síntese e secreção do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
A corticotrofina estimula a supra-renal, que produz cortisol (um glicocorticóide).
O cortisol estimula o catabolismo tecidual, com a liberação de aminoácidos da musculatura esquelética p/ ser usada: 1- gliconeogênese; 2- substrato para cicatrização; e 3- síntese hepática de proteínas.
E também estimula a lipólise (liberação de glicerol e ácidos graxos livres) para função energética.

O glicogênio hepático é a fonte mais imediata de glicose e a que acaba mais rápido.
Daí, a produção de energia por substratos não glicídicos já iniciada, é aproveitada.

Hormônios aumentados no pós-trauma: ADH, cortisol e catecolaminas.
Durante uma cirurgia, aumentam os níveis de cortisol e aumenta a glicogenólise e a gliconeogênese.

Fontes de energia:
- Tecido adiposo (glicerol): 1 grama equivale a 9Kcal.
Os ácidos graxos livres são a fonte de energia mais utilizada pelo organismo no trauma.
- Proteínas (aminoácidos musculares – alanina e glutamina): 1 grama equivale a 4Kcal.
- Lactato.

Os lipídios são a fonte energética principal local da lesão ou do trauma. Os ácidos graxos são fonte de energia para os músculos esqueléticos e cardíacos, e o glicerol retorna ao fígado para formar nova glicose.
Quando os suprimentos calóricos se mantém abaixo da necessidade diária por tempo prolongado, vem a cetose. Os corpos cetônicos são utilizados como fonte energética pelos rins, músculos esqueléticos e cardíacos.

O sistema nervoso hiperativo gera liberação de epinefrina, cuja ação depende da presença de glicocorticóide.
As funções da epinefrina são as seguintes: 1- vasoconstricção para manter a perfusão tecidual; 2- glicogenólise (degradação do glicogênio hepático); e 3- lipólise.
Efeitos clínicos da epinefrina: piloereção, broncodilatação, aumento da FC e relaxamento esfincteriano.

Ocorre liberação do hormônio antidiurético (arginina vasopressina ou ADH), devida à perda da volemia, o ato anestésico, a ferida / trauma e a ação da angiotensina II.
O ADH é responsável pela reabsorção de água nos túbulos distais e ductos coletores, retenção hídrica e edema na região do trauma. E também estimula a glicogenólise, a gliconeogênese e a vasoconstricção esplâncnica (dos vasos intestinais), que, combinada com a hipovolemia, gera uma isquemia transitória até que a volemia seja restaurada.
O fenômeno isquemia-reperfusão induz a produção de radicais livres derivados do oxigênio, que alteram a integridade da barreira mucosa do tubo digestivo, favorecendo infecções.

A aldosterona é liberada pela ação da angiotensina II (ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona ativado pela hipovolemia), pelo aumento de potássio no soro (uma vez que está ocorrendo destruição celular) e pela ação do ACTH.
Sua função é manter o volume intravascular, conservando o sódio e eliminando o hidrogênio e o potássio, o que gera alcalose metabólica.

Alcalose mista pode ocorrer no pós-operatório devido a SNG, hiperventilação peroperatória e ação da aldosterona.

O glucagon (responsável pela gliconeogênese) encontra-se elevado e a insulina baixa, devido ao estímulo da epinefrina.

O GH - Hormônio de Crescimento eleva-se, promovendo a síntese hepática do fator de crescimento insulina-símile IGF-1 (responsável pela lipólise e síntese de proteínas, mas que não começa a agir de imediato).

O TSH está normal ou pouco reduzido. Ocorre a síndrome de eutiroideo doente: T3 e T4 diminuídos e T3 reverso (rT3) aumentado.

Ocorre o “Balanço Nitrogenado Negativo”: buscando a produção de glicose, o organismo cataboliza os músculos, buscando os aminoácidos (alanina e glutamina); que são desaminadas (separadas da amina amônia) no fígado, aumentando a excreção urinária de amônia.
Balanço Nitrogenado Negativo ocorre quando mais proteínas estão sendo consumidas do que sintetizadas.

A glutamina serve de combustível para os enterócitos, onde se metaboliza a amônia e a alanina. A glutamina ainda é captada nos rins para captação de amônia NH3, que se combina com H+ e libera a excreção ácida NH4, diminuindo o efeito causado pela acidose láctica, decorrente de hipovolemia.

Ciclo de Felig: a alanina, derivada do piruvato, serve de substrato para a gliconeogênese hepática.
A glicose produzida é utilizada no SNC, nos rins e no local da lesão (de forma complementar aos lipídios, que é a fonte energética principal), onde é metabolizada anaerobicamente e dando origem ao lactato.

Ciclo de Cori: o lactato retorna ao fígado, sendo utilizado no processo de gliconeogênese.

Um pós-operatório de cirurgia abdominal pode transcorrer sem elevação sérica de cortisol e catecolamina sob o bloqueio anestésico peridural, pois esta bloqueia a transmissão de impulsos ao SNC pelas vias aferentes, produzindo menos corticotrofina, ACTH e menos cortisosl

Proteínas que o organismo visa produzir no trauma:
O organismo, no trauma (lesão tecidual), busca sintetizar proteínas protetoras.
As Antiproteases (alfa 1 antitripsina e a alga 2 macroglobulina) previnem o dano causado pela liberação de enzimas provenientes dos tecidos lesados ou das células fagocitárias (lisossomos destruídos).
A Ceruloplasmina tem ação antioxidante expressiva (inativa radicais livres derivados do oxigênio).
O Fibrinogênio e a Proteína C Reativa auxiliam no reparo das lesões teciduais.

Alterações observadas em pós-operatórios:
Atonia intestinal – causado por: Catecolaminas e opióides endógenos.
Oligúria funcional e edema de ferida operatória – causado por: ADH.
Alcalose mista – causado por: Aldosterona; SNG; hiperventilação anestésica; hiperventilação pela dor.
Hiperglicemia – causado por: Elevação do glucagon, cortisol, catecolaminas e GH.
Elevação discreta da temperatura (37,8º C) – causado por: IL-1.
Anorexia – causado por: Citocinas.


Métodos para atenuar a resposta endócrina e imunológica nas cirurgias:
Cirurgia Laparoscópica (sem incisão aberta): Reduz a produção de citocinas e IL-1 devido a menos leucócitos na ferida cirúrgica.
Cirurgia sob anestesia peridural atenua a resposta endócrina por bloquear as vias aferentes: Reduz a produção de ACTH, cortisol, ácidos graxos livres e aldosterona.
Utilização de GH exógeno em crianças grande queimadas: Reduz o catabolismo, com menor perda de massa corporal magra.


Fases de Recuperação Cirúrgica:

Fase Adrenérgica-Corticóide: a epinefrina e os glicocorticóides agem como mediadores pró-inflamatórios.
Ocorre gliconeogênese, síntese de proteínas de fase aguda, atividade imune das células de defesa, balanço negativo de nitrogênio, lipólise, liberação de ácidos graxos e oxidação dos tecidos.
Dura 6 a 8 dias em cirurgias eletivas não complicadas.
Em casos de infecção, sepse ou complicações, pode durar semanas.
Tratamento: terapia intensiva e suporte nutricional.

Fase Anabólica Precoce: há declínio do corticóide.
Diminui a excreção de nitrogênio (balanço nitrogenado positivo, mais síntese protéica do que consumo, ganho de massa corporal magra) e ocorre a restauração do balanço de potássio (o potássio volta para dentro da célula).
O IGF-1 sobe (síntese de proteínas). O ADH diminui (diurese aumenta) e o TNF-alfa diminui (aumenta o apetite).

Fase Anabólica Tardia: ganho de peso mais lento.


A imunoterapia com anticorpos HA-1A tem comprovada eficácia no tratamento da sepse cirúrgica secundária a microorganismos do tipo gram-negativos.
A principal camada da parede do tubo digestivo responsável pela cicatrização de uma anastomose gastrointestinal é a submucosa, pois tem maior quantidade de TC denso, e por tanto mais colágeno, importante no tecido cicatricial.

Clínica dos Efeitos Deletérios da Resposta Endócrino e Metabólica à Lesão:
Os efeitos causados pela resposta endócrina e metabólica de forma repentina, sem um preparo (acidentes, politraumatismos, agravos à saúde, cirurgias de emergência), sempre são piores e mais exacerbados do que aqueles planejados (cirurgias eletivas).
A proteólise no trauma acidental é acelerada, quando comparada a que ocorre na cirurgia eletiva.

O catabolismo muscular promove o consumo do diafragma, prejudicando a dinâmica respiratória.
A persistência da lipólise pode formar microêmbolos gordurosos.
Seguida da alcalose mista, pode vir forte acidose compensatória.
A vasoconstricção mantida gera hipóxia plégica e má perfusão celular.
A soma de todos esses fatores culminam na insuficiência renal e na SDRA.

Fase de Baixo Fluxo seguida de Refluxo:
Quando o DC diminui, a RVP aumenta e o volume circulatório encontra-se reduzido, devida hipovolemia. Ocorre queda da temperatura e hipometabolismo.
Com a restauração do fluxo sangüíneo com cristalóides ou hemoderivados, ocorre o refluxo, gerando febre pós-traumática (devida elevação de citocinas e IL-1), atingindo níveis de 38,5º C.

Resposta Endócrina Metabólica e Imunológica ao Jejum:
Um adulto saudável de 70Kg consome 1.700 a 1.800Kcal/dia (lipídios, carboidratos e proteínas).

O glicogênio armazena glicose, e é consumido nas 12-24h pela glicogenólise. A partir das primeiras 12 horas, ainda há glicogênio, mas os níveis de glicose podem começar a baixar.
A glicemia cai e os níveis de insulina também.
A insulina é suprimida. Reduz a captação de glicose.
Eleva-se o glucagon e o GH.
Eleva-se em menor intensidade a epinefrina, ADH e a angiotensina II.
Cortisol + Glucagon fazem aumentar gliconeogênese.
Epinefrina + Glucagon + ADH + angiotensina II fazem aumentar a glicogenólise.
Lipólise e proteólise aumentam.

Glicogenólise tem como substrato: alanina, glutamina, glicerol e o lactato.
Alanina: serve para gliconeogênese.
Glutamina: é captada nos rins para captação de amônia NH3, excreção de NH4 e diminuição da acidose láctica.
Glicerol:
Ácidos Graxos: os que não servem para gliconeogênese são oxidados diretamente por tecidos musculares esqueléticos, cardíacos e pelo rim.
Lactato: é convertido em glicose pelo fígado.

A proteólise promove excreção de nitrogênio pela urina. Após os primeiros 5 dias, essa excreção diminui, e os corpos cetônicos passam a ser utilizados como fonte de energia para o SNC e outros tecidos, diminuindo a proteólise.

100g de glicose = 400Kcal = 2.000ml de SG5%

A administração de 100g de glicose em 24h é capaz de equilibrar as perdas nitrogenadas e reduzir a gliconeogênese hepática.


Células do Tecido Conjuntivo:

Fibroblastos: é a célula mais abundante do tecido conjuntivo propriamente dito, responsável pela síntese de quase toda a matriz extracelular deste tecido.

Miofibroblastos: são fibroblastos modificados que mesclam características dos fibroblastos e das fibras musculares.

Pericitos: envolvem as células endoteliais dos capilares e de pequenas vênulas; situam-se fora do compartimento do tecido conjuntivo; possuem lâmina basal própria.

Células Adiposas: são células completamente diferenciadas, cuja função é a síntese, o armazenamento e a liberação de gorduras.

Macrófagos: são monócitos no tecido conjuntivo; servem para fagocitar partículas estranhas e indesejáveis (células mortas, antígenos, bactérias), produzir citocinas que são necessárias nas respostas inflamatórias e imunológicas e apresentar epítopos (antígenos leucocitários humanos classe II) aos linfócitos T (para gerar o anticorpo); podem se combinar entre si, formando as células gigantes de corpo estranho.

Mastócitos: é uma célula do tecido conjuntivo propriamente dito; originam-se das células-tronco da medula óssea e atuam na mediação de processos inflamatórios e das reações de hipersensibilidade imediata.

Células Brancas e Resposta Imune:

Leucócitos: são as células brancas do sangue, classificadas em duas categorias: granulócitos e agranulócitos (ambos possuem grânulos inespecíficos, azurófilos, que são os lisossomas).

Bastões ou Bastonetes: são eosinófilos, basófilos e neutrófilos jovens, em amadurecimento.

Granulócitos: são leucócitos que possuem grânulos específicos no seu citoplasma.

Neutrófilos: são granulócitos que tem grânulos específicos, azurófilos e terciários; sua função é produzir leucotrienos a partir do ácido aracdônico e fagocitar e destruir as bactérias usando o conteúdo dos seus diversos grânulos; e após isso, eles morrem, formando o pus.

Segmentados: neutrófilos segmentados são células pós-mitóticas com capacidade fagocítica e microbicida.

Eosinófilos: tem grânulos específicos com externum e um internum e azurófilos; sua função é fagocitar complexos antígeno-anticorpo e destruir vermes parasitas.

Basófilos: são granulócitos que tem grânulos específicos e azurófilos, e atuam como iniciadores do processo inflamatório; tem receptores em sua membrana plasmática, inclusive para IgE.

Agranulócitos: são leucócitos que não possuem grânulos específicos no seu citoplasma.

Linfócitos: são três tipos: linfócitos B, linfócitos T e células nulas; são morfologicamente iguais; o que muda são seus marcadores de superfície; desempenham sua função no tecido conjuntivo; após amadurecerem, formam clones para responder a um determinado antígeno (células de memória).

Linfócitos B: são responsáveis pela resposta imunológica de base humoral; amadurece na medula óssea (tornando-se imunocompetentes); produz imunoglobulinas D e M, e as insere em sua membrana plasmática; quando entram em contato com seu epitopo, ocorre ativação, ela sofre mitoses e formam os plasmócitos.

Plasmócitos: são linfócitos B diferenciados que produzem anticorpos contra antígenos (que são liberados no sangue) e células B de memória (responsável pela resposta imunológica de base humoral).
Numa invasão de vermes parasitas: as células B de memória se diferenciam em plasmócitos.
Numa invasão de bactérias e vírus: as células B de memória passam a produzir IgG.
Numa invasão de bactérias e vírus de superfície mucosa: as células B de memória passam a produzir IgA.

Linfócitos T: medeiam a resposta imunológica de base celular; originam-se na medula óssea e amadurecem no timo; apresentam na sua superfície moléculas TCR (receptores para antígenos) e CD (“Clusters Differentiation”); respondem somente a antígenos protéicos; existem 3 tipos: células T virgens, de memória e efetoras.

Células T Virgens: possuem moléculas CD45RA em sua superfície celular, saem do timo imunologicamente competentes, mas não estão preparadas para exercer sua função até que sejam células T ativadas (quando isso ocorre, sofre divisões celulares formando células T de memória e efetoras).

Células T de Memória: existem 2 tipos, as células T de memória central (TCMs na sua superfície) e as células T de memória efetoras (TEMs na sua superfície); são responsáveis pela memória imunológica do sistema imunológico adaptativo.

Células T Efetoras: existem 3 tipos, células TH (Helper), linfócitos T citotóxicos (Killer) e células T reguladoras; são capazes de responder a um desafio imunológico, e dar uma resposta.

Células T Killer ou Citotóxica: são linfócitos T diferenciados que entram em contato físico e eliminam as células estranhas ou alteradas por vírus ou células tumorais; possuem moléculas CD8.

Células TH, ou Helper ou Auxiliares: são Células T Killer diferenciadas que liberam moléculas sinalizadoras chamadas citocinas ou linfocinas, que induzem respostas específicas de outras células do sistema imunológico; são responsáveis pelo reconhecimento de antígenos estranhos, assim como pela montagem de uma resposta imunológica contra eles.
Numa invasão de vermes parasitas: liberam Il-4 e Il-5.
Numa invasão de bactérias e vírus: liberam interferon gama e Il-6.
Numa invasão de bactérias e vírus de superfície mucosa: liberam fator de crescimento tumoral beta.

Células T Reguladoras: possuem molécula de CD4 em sua membrana plasmática e atuam na supressão da resposta imunológica.

Células Nulas: compreendem as células tronco e as células natural Killer NK.

Células-Tronco: podem dar origem a todos os elementos figurados do sangue.

Células Natural Killer ou NK: podem matar algumas células estranhas ou alteradas por vírus sem a influencia do timo ou das células T.

Monócitos: são as maiores células do sangue circulante, que ao penetrarem no tecido conjuntivo, são chamadas macrófagos.


Resposta Mediada pelas Citocinas:
Monócitos e neutrófilos deixam a corrente sangüínea e migram para onde há lesão tecidual.
Os macrófagos, linfócitos e leucócitos produzem as interleucinas IL e o fator de necrose tumoral.
As citocinas são hormônios de ação endócrina à distância. Tem ação autócrina (agem na própria célula que as sintetiza) e parácrina (age nas células vizinhas, induzindo a reparação da lesão e a proliferação celular local).

Efeitos Benéficos da Citocina: participa no processo de cicatrização das feridas, age contra os microorganismos invasores, aumenta a síntese de proteínas de fase aguda (Il-1 e Il-6), estimula a resposta imune, modula a resposta imune (Il-10), tem ação antiinflamatória (Il-4) e também participa na diferenciação de linfócitos T e na produção de INF-gama (Il-12).

Efeitos Deletérios: febre pós-operatório (Il-1), anorexia (Il-1), caquexia e proteólise (TNF-alfa), falência múltipla dos órgãos (Il-6 e Il-1) e diminui a resposta a microorganismos invasores (Il-10).

O fator de necrose tumoral ou caquetina ou caquexina causa choque, falência múltipla dos órgãos, isquemias viscerais, trombose venosa, insuficiência respiratória, hipotensão arterial, anúria e acidose.

Tratamento para bloquear as ações das interleucinas e do fator de necrose tumoral: anticorpos monoclonais, AINE e glicocorticóides.

Apoptose e Resposta Inflamatória:
Os glicocorticóides aumentam a liberação de Il-10, diminuindo a intensidade inflamatória e induzindo a apoptose de linfócitos T (morte celular programada).
As Il-1 e Il-6 e o TNF-alfa aumentam a liberação de ACTH e cortisol.
As catecolaminas diminuem a produção de TNF-alfa pelos macrófagos.

A apoptose é a programação da morte das células envelhecidas, que se dá por substâncias do meio extracelular que se ligam a receptores específicos nas membranas celulares.
Nos estados inflamatórios, as interleucinas 1, 3 e 6, o interferon gama INF-gama, o fator estimulante de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF) e o FNT diminuem os receptores associados a apoptose, aumentando a sobrevida das células.

Mediadores de Células Endoteliais:
Participam da coagulação;
Regulam o tônus motor;
Sintetizam e liberam mediadores humorais (sob ação das citocinas): fator de ativação plaquetária (PAF), Il-1, as prostaglandinas (PGI2 e PGE2), GM-CSF, óxido nítrico e pequenas quantidades de tromboxane A2.
O óxido nítrico medeia processos biológicos, comoaumento da síntese hepática, morte de patógenos, regulação de ciclos celulares e apoptose.

Mediadores Intracelulares:

Radicais Livres Derivados do Oxigênio ou Oxirradicais: são moléculas que contém elétrons não emparelhados em seu orbital externo, cuja vida média é de milissegundos, e que tem ação oxidativa citotóxica sobre a célula e sobre os organismos agressores.
São produzidos nos processos de isquemia seguida de reperfusão visceral e nos estados inflamatórios sistêmicos.
Substâncias inativadoras:
Alopurinol; acetil-cisteína, vitamina A, vitamina C, deferoxamina, EDTA e vitamina E (alfatocoferol).

Um mediador humoral intensamente produzido na reperfusão visceral é o radical oxigênio livre.

Proteínas de Choque Térmico (HSP): protegem estruturas celulares dos danos causados pela lesão tecidual. Sua síntese é estimulada pelo calor, hemorragia, hipóxia e trauma.

Derivados do Ácido Aracdônico ou Eicosanóides:
O ácido aracdônico é um ácido graxo derivado da dieta ou da conversão do ácido graxo essencial, ácido linoléico.
Os seus derivados são sintetizados pela ciclooxigenases (prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas), e encontram-se ligados à ações inflamatórias, como vasoconstricção, vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, quimiotaxia e adesão leucocitária.

Sistema Calicreína – Cininas: age sobre o cininogênio, produzindo bradicinina no agravo (aumenta a permeabilidade capilar, o edema tecidual, causa dor e broncoconstricção).

Opióides Endógenos: são neuropeptídeos (endorfinas e encefalinas) liberados pela hipófise no agravo, causando depressão miocárdica, vasoconstricção, aumento da resistência periférica e inibição da bomba de sódio e potássio. O naloxone bloqueia os receptores opióides.